粘附分子的表達的調節
發布日期：2013-01-14 瀏覽次數 ：1537
粘附分子的表達的調節 細胞粘附分子不僅具有多種生理功能，在一定條件下也與病理過程的發生密切相關。在細胞因子、炎癥介質以及其它因素的作用下，細胞表面粘附分子表達的水平和構型可以發生改變，導致細胞粘附能力的變化。體內某些粘附分子的表達是組成性（constitutive)的，即通常狀態下細胞表面就有一定水平的表達，如CD11/CD18、ICAM-1、ICAM-2和L-selectin等粘附分子在相應細胞的靜止狀態下有一定水平的表達，在某些因素的作用下，這些粘附分子的表達也可發生上調或下調（up-regulation or down-regulation)。另外一些粘附分子的表達可以是非組成性（non-consititutive)的，即通常狀態下這些粘附分子在細胞表面表達很少或不表達，但在某些因素的作用下可誘導表達，如E-selectin、VCAM-1在內皮細胞的表達即屬此類。對粘附分子表達的調節有構型調節和表達數量調節兩種方式，目前關于粘附分子表達調節的資料大多來自于對白細胞與內皮細胞粘附作用的研究。
一、粘附分子構型改變影響細胞的粘附作用
除了通過增加或降低粘附分子表達水平來調節細胞粘附能力外，某些因素還可以通過改變粘附分子的構型影響其與配體結合的親和力，從而調節細胞的粘附能力，這使得對細胞粘附作用的調節更為精細和復雜。
（一）LFA-1分子構型改變對其粘附作用的影響
淋巴細胞在受到外來抗原，PMA，抗CD2、CD3、CD44、CD43或抗MACⅡ類分子單克隆抗體的刺激作用活化后，可發生相互凝集，這種凝集作用依賴于LFA-1/ICAM-1的相互作用，而這兩種粘附分子在活化淋巴細胞的表達水平并沒有顯著增加。靜止淋巴細胞即表達一定水平的LFA-1和ICAM-1，NK細胞和某些CTL細胞系更是表達較高水平的LFA-1/ICAM-1分子，但它們并不發生凝集作用。上述事實提示在淋巴細胞活化后，粘附分子可能通過構型變化的方式，提高LFA-1/ICAM相互作用的親和力，從而提高活化淋巴細胞的粘附能力。
1.NKI-L16和活化狀態的LFA-1分子 NKI-L16是一種抗LFA-1的單克隆抗體，粘附分子的表達的調節 其識別的表位在靜止淋巴細胞暴露的水平很低。當NKI-L16McAb與淋巴細胞表面的LFA-1作用后，不僅不阻斷LFA-1介導的粘附作用，反而可以誘導靜止淋巴細胞的相互粘附而使細胞發生凝集。這種誘導粘附作用的機理部分是由NKI-L16McAb改變了LFA-1分子的構型，誘導了NKI-L16識別的表位在靜止淋巴細胞的表達。NKI-L16識別表位的表達是粘附作用發生的重要條件，但并不是的，因為CTL細胞雖表達高水平的NKI-L16表位卻并不發生自發凝集。目前研究認為，LFA-1分子至少以三種形式存在：（1）靜止淋巴細胞表達的LFA-1分子，暴露很少的NKI-L16表位，與ICAM-1分子結合的親和力（affinity)低；（2）中間狀態的LFA-1分子，暴露出大量的NKI-L16表位，但與ICAM-1結合的親和力仍較低；（3）活化狀態的LFA-1分子，暴露出大量高親和力的NKI-L16表位。不同狀態的LFA-1分子在淋巴細胞表面的分布方式是不同的，靜止淋巴細胞的LFA-1分子分布分散，而活化的外周血淋巴細胞、CTL克隆、效應T淋巴細胞以及活化的CTL克隆細胞的LFA-1分子呈集中分布，在局部形成高密度的LFA-1分子區域，這可能與NKI-L16表位的暴露有關（圖2-10，表2-5）。LFA-1分子在局部形成高密度狀態可以提高其與配體結合時的親合力（avidity)。
在integrin家族中，這種精細的構型調節作用并不僅限于LFA-1分子，已發現VLA-4分子同樣存在著靜止、部分活化和活化三種要構型，活化的VLA-4分子可與VCAM-1和纖粘連蛋白相結合，部分活化的VLA-4分子僅結合VCAM-1分子，而靜止狀態的VLA-4分子則失去結合任何配體的能力。
2.Ca2+、Mg2+與LFA-1分子活化狀態的關系Ca2+和Mg2+的存在對LFA-1分子與配體的結合是必需的，在粘附試驗系統中加入金屬離子螯合劑（EDTA或EGTA）去除反應系統中的Ca2+和Mg2+可以完全抑制LFA-1與其配體的結合。采用單克隆抗體對LFA-1分子表位的表達進行檢測，發現Ca2+與Mg2+與LFA-1分子某些表位的表達有關，而這些表位的表達是LFA-1分子活化構型的標志。如上述NKI-L16識別表位的表達需要有Ca2+存在；另外一株單克隆抗體24（McAb24)識別的表位在LFA-1、Mac-1和gp150、90均有表達，但依賴Mg2+的存在。PMA或抗細胞表面分子的單克隆抗體作用引起的細胞凝集有一過性持續性兩種，一過性的作用在半小時之內消失，而持續性的作用可維持2小時以上。這種現象與離子依賴種類有一定的關系，PMA、NKI-L16、抗CD2和CD44單克隆抗體可以引起持續性的LFA-1分子的活化，它們的作用只依賴Mg2+的存在；而抗CD3、CD43和MHC-Ⅱ類分子的單克隆抗體所引起的凝集是一過性的，它們的作用則依賴Ca2+與Mg2+的同時存在。3.LFA-1分子構型改變的機理 目前對于淋巴細胞活化后導致LFA-1分子構型改變的機制還不十分明了。實驗表明，PMA作用于淋巴細胞后，通過激活蛋白激酶C（PKC）使LFA-1分子β鏈發生磷酸化，很可能與LFA-1分子構型的改變有關。抗CD2或CD3單克隆抗體可以通過影響磷酸肌磷酸肌醇代謝途徑導致PKC的激活，但兩種McAb影響淋巴細胞粘附分子活化的過程是不同的，抗CD2單克隆抗體誘導持久的LFA-1分子活化，而抗CD3單克隆抗體只能誘導短暫的、一過性的LFA-1分子的活化（圖2-11）。這種對粘附分子表達的負反饋調節機制，對于體細胞粘附作用的調節過程可能有重要的意義。體內對粘附作用的負調節意味著細胞可以與相互作用的靶細胞脫離，再作用于其它靶細胞，從而zui大限度地發揮作用。前面曾提到McAb24識別的表位表達在活化狀態的LFA-1分子，McAb24并不阻斷LFA-1分子和Mac-1分子與配體的結合，但卻可以明顯抑制單核細胞向T細胞的抗原提呈作用、LAK細胞對靶細胞的殺傷作用以及中性粒細胞的趨化移動，這些過程均依賴LFA-1和Mac-1分子與其配體的相互作用。單獨CD3單克隆抗體只引起一過性的LFA-1分子的活化，而同時加入McAb24則造成持續性LFA-1分子的活化，提示McAb24可能阻止LFA-1分子由活化狀態轉變為非活化狀態。
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除LFA-1分子外，在integrin家族中其它一些粘附分子構型的改變也可以影響細胞的粘附能力。PMA、抗CD2或CD3單抗可以誘導或增強淋巴細胞的VLA-4（CD49d/CD29)、VLA-5（CD49e/CD29）和VLA-6（CD49f/CD29)與其配體（層粘連蛋白或纖粘連蛋白）的粘附作用，提示上述粘附分子可能通過與LFA-1相類似的機制發生構型變化，導致與配體結合的親和力升高。Mac-1分子（CD11b/CD18）及血小板糖蛋白GPⅡbⅢa（CD41/CD61）分子在細胞活化后可以暴露新的表位，是其分子構型發生改變的直接證據，但其發生機制目前還不清楚。
粘附分子的表達的調節 盡管目前尚未獲得selectin家族粘附分子構型變化影響粘附能力的直接證據，但某些抗L-seletin或抗E-selectin分子EGF結構域的單抗非但不阻斷L-selectin分子或E-selecti分子與相應配體的結合，反而具有促進作用，提示selectin家族粘附分子中同樣存在著分子構型變化對粘附能力調節的可能性。
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