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eNOS基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性的研究進(jìn)展

發(fā)布日期：2013-01-11 瀏覽次數(shù) ：1621

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eNOS基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性的研究進(jìn)展 前言
原發(fā)性高血壓（Essential Hypertension，EH）是危害人類健 康的主要疾病之一，它是導(dǎo)致腦卒中、冠心病、心功能不全、腎 臟疾病等的主要因素[3]，總患病率和總死亡率逐年增高，已成為 慢性非傳染性疾病的防治重點(diǎn)。1959年開展了一次高 血壓抽樣調(diào)查，當(dāng)時(shí)的患病率是5.11%[2]，到2002年，前后進(jìn)行 了四次高血壓調(diào)查，從5.11%逐年增長(zhǎng)，2002達(dá)到了18.8%，增 長(zhǎng)趨勢(shì)相當(dāng)驚人。我國(guó)現(xiàn)患高血壓人數(shù)達(dá)到2個(gè)億，患病率越 來越多，基于以上情況，EH的早期預(yù)防已刻不容緩。EH是一種 由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定的復(fù)雜多基因病，其預(yù)防措施 除了從改善環(huán)境、飲食等因素著手以外，某些遺傳因素的差異 同樣起重要作用。為了尋找EH易感基因的座位，多種研究策 略已被廣泛采用，包括候選基因克隆、全基因組掃描和比較基 因組法以及以上幾種方法的結(jié)合。候選基因途徑是目前EH研 究中應(yīng)用多的策略。在眾多候選基因中內(nèi)皮型一氧化氮合酶 （endothelial nitric oxide synthase,eNOS）基因由于對(duì)血壓調(diào)節(jié)的 重要作用而倍受重視。
1 eNOS概況
人類基因組有3種不同的基因編碼NOS[3]，分別為內(nèi)皮型 一氧化氮合酶基因(eNOS)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因（iNOS） 和神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）基因。它們?cè)诓煌?xì)胞的不 同刺激下合成NO，發(fā)揮不同的作用。在三種NOS基因中， eNOS基因是高血壓的重要候選基因。eNOS基因是結(jié)構(gòu)型一 氧化氮合酶在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。在血管壁，NO從內(nèi)皮細(xì)胞彌散 到血管平滑肌細(xì)胞激活此處的鳥苷酸環(huán)化酶，引起血管平滑肌 細(xì)胞的松弛、血管舒張。1980年Furchgjott發(fā)現(xiàn)NO作為內(nèi)皮 衍生的舒張因子發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。NO可以調(diào)節(jié)血管收縮張力， 還可以通過抑制血管平滑肌的收縮和血小板的聚集影響血流。 一氧化氮合酶是一氧化氮合成的限速酶，一些研究發(fā)現(xiàn)，高血 壓患者體內(nèi)一氧化氮合成減少，內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張受 限，這種變化可能與內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因變異有關(guān)。敲除 eNOS基因的小鼠其血管對(duì)乙酰膽堿的舒張反應(yīng)明顯降低，可 引起血壓升高[4]，由此而知，eNOS基因多態(tài)性與高血壓相關(guān)。
2 eNOS基因結(jié)構(gòu)及其多態(tài)性
人類eNOS基因位于7p35--p36區(qū)，包括26個(gè)外顯子，全 長(zhǎng)21kb。到目前為止，已經(jīng)在eNOS基因中發(fā)現(xiàn)6個(gè)多態(tài)性位 點(diǎn)--4個(gè)單核普酸多態(tài)性(啟動(dòng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游一786 的T/C突變、內(nèi)含子18的A/C突變、內(nèi)含子23的G/T和外顯 子7的G/T突變)、內(nèi)含子4的27bp可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)順序 (WNTR)和內(nèi)含子13的CA重復(fù)多態(tài)性[5]。
3 eNOS基因多態(tài)性位點(diǎn)與原發(fā)性高血壓的關(guān)系
3.eNOS基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性的研究進(jìn)展eNOS基因27bpVNTR多態(tài)性與EH發(fā)病密切相關(guān)，根據(jù) 重復(fù)次數(shù)不同有兩種等位基因，重復(fù)4次為a等位基因，重復(fù) 5次為b等位基因。1998年Uwabo等[6]次報(bào)道27bpVNTR多 態(tài)性與日本東京人EH相關(guān)，認(rèn)為a等位基因可能是日本人 EH的特異性遺傳標(biāo)志。Rodriguez[7]報(bào)道eNOSa/b與高血壓直 接相關(guān)，認(rèn)為eNOSa/b基因多態(tài)性中bb純合子對(duì)血壓有保護(hù) 作用。俄羅斯Mustafina等[8]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)EH伴有左室肥厚 組eNOSa/b基因型和a等位基因頻率有顯著增加，同時(shí)有 eNOSb/b基因型和b等位基因頻率的減少，認(rèn)為eNOSa/b基因 型與俄羅斯EH的發(fā)生相關(guān)。Rodríguez等[9]研究也發(fā)現(xiàn) eNOSa/b基因型與西班亞EH的發(fā)生相關(guān)，且與環(huán)境有交互作 用。路萍等[10]研究了北京某地區(qū)137例高血壓患者，發(fā)現(xiàn) eNOS基因27 bpVNTR重復(fù)a等位基因與高血壓相關(guān)，攜帶重 復(fù)a等位基因的人具有罹患高血壓的可能性。研究還發(fā)現(xiàn) eNOS基因27bpVNTR與EH的相關(guān)性與基礎(chǔ)的內(nèi)皮NO釋放 水平有關(guān)。Tsukada等[11]報(bào)道攜帶a等位基因者基礎(chǔ)的內(nèi)皮NO 釋放水平明顯低于帶b等位基因者。趙曉云等[12]研究結(jié)果 與Tsukada一致。對(duì)于eNOS基因與EH的相關(guān)性也有不一致 的觀點(diǎn)。Yokoyama等[13]研究了京都107例EH患者和362例 健康人，未發(fā)現(xiàn)eNOS27bpVNTR的等位基因與血壓相關(guān)。 Benjafield等[14]研究了澳大利亞父母血壓正常的健康人112例 和父母均是高血壓的112例EH患者，未發(fā)現(xiàn)eNOS基因的等 位基因與高血壓相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)攜帶a等位基因與血脂和體重指 數(shù)有關(guān)。Ayhan等[15]研究也未發(fā)現(xiàn)eNOS基因27bpVNTR與土 爾其的高血壓相關(guān)。趙琪等[16]研究發(fā)現(xiàn)北方漢族 eNOS基因多態(tài)性與EH無關(guān)。而對(duì)于新疆哈薩克族e(cuò)NOS基 因27bpVNTR與EH的相關(guān)性研究，徐新娟等[17]研究了來自不 同地區(qū)的新疆哈薩克族住院的高血壓病人195例和來自阿勒 泰牧區(qū)哈薩克族健康對(duì)照182例，結(jié)果表明eNOS基因 27bpVNTR多態(tài)性可能與新疆哈薩克族EH無關(guān)，但EH患者 eNOSa/b基因型甘油三脂水平高于eNOSb/b基因型。鄧峰美 等[18]研究了新疆塔城地區(qū)沙灣縣同一牧區(qū)151例EH患者和 139例健康對(duì)照者，結(jié)果表明eNOS27bpVNTR基因與可能該 地區(qū)哈薩克族EH無關(guān)，基因型及等位基因頻率與趙琪 等[16]報(bào)道的北方漢族接近，而與來自比利時(shí)的黑人和白 人、波蘭、意大利人群的報(bào)道不同[19~21]。有學(xué)者已發(fā)現(xiàn)eNOS基 因多態(tài)性與不同的eNOSmRNA水平及酶活性有關(guān)[22]，提示新 疆哈薩克族EH的發(fā)生是否通過包括該位點(diǎn)在內(nèi)的eNOS基 因多態(tài)性而影響eNOS基因活性和NO水平，基因分布存在種 族差異，但目前的研究結(jié)果不盡一致，值得在同一地區(qū)的不同 人群同步進(jìn)行研究。
3.2 eNOSG894T與原發(fā)性高血壓
該突變導(dǎo)致相應(yīng)蛋白產(chǎn)物第298位上的谷氨酸被替換成 天冬氨酸(Glu298Asp)而影響eNOS活性[23]。1998年Lacolley等[24] 在法國(guó)高加索人群中次對(duì)G894T變異與EH關(guān)系進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)EH組G等位基因頻率顯著高于對(duì)照組。Veldman等[25]研 究發(fā)現(xiàn)G894T與NO產(chǎn)物減少有關(guān)而與EH相關(guān)。Chen等[26] 研究顯示日本人原發(fā)性高血壓為G894T的T等位基因攜帶 者。李東寶等[27]報(bào)道G894T的T等位基因與漢族人EH的 發(fā)生相關(guān)，T等位基因攜帶者可能通過減少內(nèi)皮NO的釋放參 與EH發(fā)病。張麗萍等[28]研究認(rèn)為G894T的T等位基因可能是 新疆維吾爾族人群EH的易感基因。Tang等[29]也報(bào)道該位 點(diǎn)在的哈尼族和黎族不同，攜帶T的基因與兩個(gè)民族的 EH相關(guān)，這與Srivastava等[30]報(bào)道的印第安人研究結(jié)果一致。 而Kishimoto等[31]在日本大樣本人群中研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn) 多態(tài)性與EH發(fā)生無關(guān)，認(rèn)為在日本人群中該位點(diǎn)多態(tài)性不是 EH易感基因；在巴基斯坦人群[32]也得到同樣的結(jié)論。我國(guó)譚建 聰[33]和趙琪[16]等報(bào)道G894T多態(tài)性與漢族人EH無關(guān)。而 對(duì)于新疆哈薩克族人群徐新娟等[34]研究表明該位點(diǎn)可能與新 疆巴里坤哈薩克族男性高血壓有關(guān)，且基因型和等位基因分布 與比利時(shí)的黑人和白人[19]、芬蘭人[35]、高加索人[36]明顯不同，進(jìn) 一步提示G894T基因分布存在種族差異，但該研究樣本量偏 小，只涉及哈薩克一個(gè)民族，且無同步研究eNOS活性和NO 水平。目前對(duì)于G894T與與EH的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，因此需要 與同一地區(qū)其他民族如漢族比較進(jìn)一步研究，并且擴(kuò)大樣本含 量，開展大規(guī)模的流行病調(diào)查。
3.3 eNOST786C與原發(fā)性高血壓
突變前后的等位基因分別為T、C等位基因。Senthil等[37]認(rèn) 為位于啟動(dòng)區(qū)的T786C突變可能通過影響eNOS基因轉(zhuǎn)錄的 起始過程，使eNOS基因合成減少，從而影響血壓變化，近年來 備受關(guān)注。Hyndman等[38]和Fernandez等[39]分別研究了T786C 基因多態(tài)性與加拿大和比利時(shí)的黑人和白人EH的相關(guān)性，發(fā) 現(xiàn)攜帶C/C基因型人群有更高的收縮壓水平，且患EH的危險(xiǎn) 性亦增高;而同期日本學(xué)者Tsujita等[40]研究日本人群T786C突 變對(duì)EH的易感性無影響。李冬寶等[41]認(rèn)為T786C的C等 位基因與漢族人EH相關(guān)，C等位基因攜帶者可能通過減 少內(nèi)皮NO的釋放參與EH發(fā)病。研究結(jié)果還顯示在上述研究 的不同人群中，T786C基因型和等位基因頻率存在種族差異。 近年來有關(guān)T786C多態(tài)性與EH的相關(guān)性報(bào)道不多，而且缺乏 較大樣本的資料。但由于該多態(tài)位點(diǎn)位于啟動(dòng)區(qū)，其突變可能 會(huì)影響eNOS基因轉(zhuǎn)錄的起始過程，可能是eNOS基因多態(tài)位 點(diǎn)中較為關(guān)鍵的易感基因，有必要在新疆地區(qū)的不同人群中進(jìn) 行研究。目前在新疆地區(qū)各民族人群中是否存在該位點(diǎn)基因多 態(tài)性，其基因多態(tài)性分布特征如何，是否影響eNOS基因活性 和NO水平及與EH的相關(guān)性如何均未見報(bào)道。
4 eNOS基因與臨床的關(guān)系
原發(fā)性高血壓發(fā)病是一種常見病、多發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制還 不是很明確。內(nèi)皮功能不全是原發(fā)性高血壓的早期表現(xiàn)之一， 高血壓亦會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生發(fā)展，二者互為因果，臨 床檢測(cè)EH患者血漿NO水平明顯降低，提示eNOS基因改變 與EH發(fā)病密切相關(guān)[44]，其相互作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。我 國(guó)高血壓的流行具有患病率高、致殘性高、病死率高的"三高" 特點(diǎn)，同時(shí)又存在著知曉率低、服藥率低、控制率低的"三低" 現(xiàn)象，未經(jīng)控制的高血壓是導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、 終末期腎病和外周血管疾病等的主要危險(xiǎn)因素之一[45]。
5結(jié)論eNOS基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性的研究進(jìn)展
從以上可以看出不同的研究得出的eNOS基因多態(tài)性與 高血壓的關(guān)系也有不同的結(jié)論。不同的種族、環(huán)境、地區(qū)及飲食 的影響可能是產(chǎn)生差異的原因。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā) 展和進(jìn)步，對(duì)基因可能會(huì)更深入地進(jìn)行動(dòng)物模型研究。血壓是 一種數(shù)量性狀，多個(gè)基因和環(huán)境等因素共同作用影響血壓水 平。單個(gè)基因?qū)ρ獕旱挠绊懯俏⑷醯模M(jìn)行設(shè)計(jì)多個(gè)基因和大 樣本的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，對(duì)明確高血壓的發(fā)病機(jī)制和為臨床提供新的 治療方案有重要的意義。