免疫球蛋白Fc段受體
發布日期：2013-01-09 瀏覽次數 ：1409
免疫球蛋白Fc段受體Ig根據其重鏈抗原性的差異分為IgM、IgG、IgA、IgD和IgE五類，各類Ig的不同功能主要與其結構有關。機體內許多細胞表面具有不同類Ig Fc的受體，通過Fc受體與Ig Fc的結合，參與Ig介導的生理功能或病理損傷過程。目前已鑒定明確屬于CD抗原的Fc受體有FcγR、FcαR、FcεR。
（一）FcγR（CD64、CD32、CD16）
1.FcγR的結構和分布 FcγR可分為FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢ三類，它們的結構和分布有所不同。
（1）FcγRⅠ（CD64）：70kDa穿膜糖蛋白，屬Ig超家族成員，胞膜外區有3個C2結構，基因染色體定位于1q23～24。識別CD64的代表性McAb有McAb22、McAb32.2、197和10.1等FcγRⅠ是高親合力受體，Kd值為10-8～10-9M，主要與人的單體IgG1、IgG3以及小鼠IgG2a和IgG3結合。與人IgG4結合的親合力明確降低，與IgG2則無結合能力。FcγRⅠ主要分布于單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等，但表達水平各不相同。FcγRⅠ位點數：15000～40000/每個單核細胞，>50000/巨噬細胞，<1000/新鮮中性粒細胞。IFN-γ可刺激單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞表達FcγRⅠ水平增加5～10倍，G-CSF也有這種促進作用。
（2）FcγRⅡ（CD32）：40kDa穿膜糖蛋白，屬于Ig超家族成員，胞膜外區有2個C2結構，基因染色體定位于1q23～24。識別CD32的代表性McAb有CIkM5、IV·3、KuFc79和41H16等。FcγRⅡ與單體人IgG1，IgG3、IgG4結合為低親合力，Kd5×10-7M。FcγRⅡ表達于除紅細胞外的其它血細胞，分子數目：20000～40000/每個細胞。根據DNA序列和功能不同，FcγRⅡ可分為三種形式，不同形式FcγRⅡ的差別主要在于胞漿區的結構不同。
（3）FcγRⅢ（CD16）：50～70kDa糖蛋白，屬Ig超家族成員，有2個C2結構，基因染色體位于1q23～24。識別CD16代表性的McAb有HUNK2、Leu11、3G8、Gran1和B73.1等。FcγRⅢ結合人IgG、IgG3，為低親和力受體。FcγRⅢ有FcγRⅢA和FcγRⅢB兩種異型：①FcγRⅢA，穿膜結構，主要分布于巨噬細胞、NK細胞和嗜酸性粒細胞，巨噬細胞表達高水平FcγRⅢA，而單核細胞表達水平較低。FcγRⅢA與二硫鍵連接的CD3ζ或FcεRⅠγ鏈雙體相關，巨噬細胞上FcγRⅢA與CD3復合體γ鏈相關，NK/LGL上FcγRⅢA則與ζ鏈相關。TGF-β促進培養的單核細胞表達FcγRⅢA。②FcγRⅢB，通過GPI“錨”在中性粒細胞表面，每個人中性粒細胞表達10萬～20萬血液中可溶性的FcγRⅢ主要來自這種形式，中性粒細胞激活劑短時間處理后可明顯降低FcγRⅢB的表達水平，可能與通過激活內源性蛋白酶切除GPI連接分子有關。
2.FcγR的功能 FcγR的功能主要是通過髓樣細胞和NK細胞來發揮的。
（1）單核-巨噬細胞：FcγRⅠ、Ⅱ和Ⅲ均可介導人單核細胞ADCC來殺傷腫瘤等靶細胞，這種ADCC效應為Mg2+依賴，并需LFA-1等粘附分子參與。IFN-γ可促進單核細胞FcγRⅠ介導的殺傷作用。單核-吞噬細胞可通過FcγRⅠ、Ⅱ、Ⅲ發揮調理吞噬和清除免疫復合物的作用。
（2）中性粒細胞：新鮮分離的中性粒細胞不能通過FcγR溶解靶細胞，但在IFN-γ刺激下可通過FcγRⅠ和FcγRⅡ介導殺傷作用，對于FcγRⅠ，IFN-γ主要是誘導其表達水平升高，而對FcγRⅡ表達水平并未見改變，可能是通過對殺傷機理的調節。GM-CSF也能通過FcγRⅡ明確增加中性粒細胞的殺傷水平。GPI連接的FcγRⅢB并不能介導中性粒細胞殺傷腫瘤的作用。活化中性粒細胞通過FcγRⅠ、Ⅱ發揮調理吞噬和清除免疫復合物的作用。
（3）嗜酸性粒細胞：未刺激的嗜酸性粒細胞沒有殺傷作用，GM-CSF、TNF和IL-5等是嗜酸性粒細胞發揮ADCC效應的有效激活劑，在殺傷寄生蟲和抗腫瘤中有重要作用。GM-CSF對嗜酸性粒細胞的激活作用主要是通過FcγRⅡ介導的。
（4）NK細胞：通過FcγRⅢA介導ADCC殺傷腫瘤細胞等靶細胞，IL-2和IFN-γ可明顯提高NK細胞的殺傷活性，但并不明顯改變FcγRⅢA的表達水平。
（二）FcαR（CD89）
免疫球蛋白Fc段受體FcαR（CD89）為分子量60kDa穿膜糖蛋白，胞膜外區206氨基酸，穿膜區19氨基酸，胞漿區為41氨基酸，屬Ig超家族成員，胞膜外有2個C2結構域，為中親和力受體，主要表達于單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等，介導吞噬、ADCC以及炎癥介質的釋放。中性粒細胞表面FcαR可結合血清型和分泌型IgA1和IgA2，親和力約為Kd5×10-7M。熱或化學物質凝集的IgA可刺激中性粒細胞脫顆粒。
（三）FcεR（FcεRⅠ、FcεRⅡ）
1.FcεR的結構和分布 FcεR可分為FcεRⅠ和FcεRⅡ兩類，其結構、分布及介導的生物學作用有所不同。
（1）FcεRⅠ：為高親和力受體，Kd10-9～10-10M，由α、β、γ-γ四條鏈組成。其中α鏈含222個氨基酸殘基，分子量為25kDa，胞膜外區屬Ig超家族結構，2個C2區，與FcγRⅡ和FcγRⅢ高度同源，胞膜外區與IgECε2/Cε3結合；穿膜區20左右氨基酸中含有與FcγRⅢA相同的8個氨基酸殘基；胞漿區的31個氨基酸結構較為獨特。β鏈含243個氨基酸殘基，分子量為33kDa，有四個穿膜部分，N端與C端都位于胞漿內，β鏈可能把α鏈和γ-γ鏈連在一起。兩條γ鏈由二硫鍵連接組成同源二聚體，每條鏈62個氨基酸，分子量為8kDa，胞膜外區只有5個氨基酸殘基，γ鏈與CD35高度同源，γ鏈與FcεRⅡ表達的穩定性和信號的轉導有關。NK細胞表面FcγRⅢA（CD16）可能與CD3ζ或FcεRⅠγ鏈相連，提示FcεRⅠγ鏈與CD3復合物中ζ的結構和功能的相似性。 FcεRⅠ主要分布于嗜堿性粒細胞和肥大細胞。
（2）FcεRⅡ（CD23）：低親和力受體，分子量45kDa，單鏈穿膜糖蛋白，Ⅱ型跨膜蛋白，屬C型植物血凝素家族成員。CD23含有321個氨基酸，N端在胞膜內，1～23位氨基酸組成胞漿尾，24～43位氨基酸為疏水跨膜區，靠C端胞膜外區由277個氨基酸組成，有一個糖基化點，82、102、125、150位氨基酸殘基為蛋白水解酶敏感位點，凝集素同源區位于C端163Cys至282Cys之間，該同源區共含6個Cys。88至116位氨基酸之間有一個亮氨酸拉鏈結構，參與CD23分子同源二聚體的形成。CD23分子靠胞膜外C端裂解的不同片段14kDa、25kDa和33～37kDa片段均稱為IgE結合因子（IgE-binding factor IgE-BF）。FcεRⅡ可在蛋白水解酶裂解后形成可溶性CD23分子（sCD23）即IgE-BF。CD23mRNA有FcεRⅡamRNA和FcεRⅡbmRNA兩種，它們所翻譯的CD23分子僅在胞漿區有7個氨基酸殘基的差別（圖1-9）。FcεRⅡa僅B細胞表達，并易降解為sCD23；FcεRⅡb表達于B細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、血小板、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、朗罕氏細胞、含有EBV基因組的鼻咽癌細胞、髓樣細胞系如U937等，主要以膜分子形式存在，IgECε3與FcεRⅡ結合有關。IL-4可誘導正常B細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞轉錄FcεRⅡbmRNA，促進CD23的合成與表達，EBV核蛋白EBNA2對CD23表達及sCD23的釋放也有促進作用。而IFN-γ、TGF-β、PGE2、糖皮質激素等對B細胞表達CD23和釋放sCD23則起抑制作用。
2.FcεR的功能
（1）FcεRⅠ：嗜堿性粒細胞和肥大細胞具有高親和力FcεRⅠ，每個細胞表面約有10萬個，當相應變應原與啫堿性粒細胞、肥大細胞表面IgE/FcεRⅠ復合物結合后通過交聯使磷酸肌醇水解，胞漿Ca2+濃度增加，使細胞脫顆粒，合成和釋放組織胺、LT、PAF等多種介質，介導Ⅰ型速發型超敏反應。
（2）FcεRⅡ：FcεRⅡ為B細胞發化激活抗原，變態反應性疾病患者PBMC中CD23密度明顯增加，血清IgE-BP(sCD23）升高。sCD23具有B細胞生長因子（b cell growth. factor, BCGF)活性，故又稱B細胞來源的B細胞生長因子（B-BCGF）。sCD23的這種生長因子作用可能是作為配體與受體CD21（CR2）結合后介導的，CD23分子通過可結合碳水化合物的凝集素同源區與CD21糖鏈結合。此外，sCD23通過亮氨酸拉鏈結構，引起B細胞膜CD21分子交聯，促進B細胞生長。sCD23對膜CD23有正反饋作用，促進B細胞的分化和IgE的產生，并與IL-4有協同作用，此外，FcεRⅡ還可介導IgE依賴的ADCC和吞噬作用。CD23與B淋巴細胞的轉化及惡變有關，EBV轉化B細胞后只有B細胞表達CD23才能建立永生化的細胞系，可能與EBV核蛋白的EBNA2有關，EBNA2結合于FcεRⅡa基因起始部位-275～-89的一個189bp DNA片段結合，反式作用于FcεRⅡa基因啟動子，并誘導B細胞高表達CD23，sCD23引起膜CD21分子交聯，形成一種自分泌生長機制。免疫球蛋白Fc段受體
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