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屠呦呦獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)為中醫(yī)藥迎來新契機(jī)

發(fā)布日期：2015-11-05 瀏覽次數(shù) ：2681

【導(dǎo)讀】2015年10月5日，瑞典斯德哥爾摩，諾貝爾委員會(huì)舉辦新聞發(fā)布會(huì)，宣布2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。藥學(xué)家屠呦呦，愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾、日本科學(xué)家大村智分享該獎(jiǎng)項(xiàng)。

 

 

圖1 2015諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主

至此，屠呦呦成為位獲得諾貝爾科學(xué)類獎(jiǎng)項(xiàng)的科學(xué)家、位獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的華人科學(xué)家。屠呦呦發(fā)現(xiàn)的對(duì)抗瘧疾的神藥青蒿素也引起舉世矚目。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)表明，中醫(yī)藥是一個(gè)偉大的寶庫，有寶貴的財(cái)富，需要我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)、挖掘和研究。而屠呦呦此次因其發(fā)現(xiàn)青蒿素的突出貢獻(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)也為中藥發(fā)展迎來新的契機(jī)。

 

 

圖2 藥學(xué)家屠呦呦肖像照和其工作描述圖

創(chuàng)騰科技作為的生命科學(xué)信息提供商，基于數(shù)據(jù)庫、分子模擬與分子設(shè)計(jì)平臺(tái)Discovery Studio以及強(qiáng)大的信息整合和流程定制的科學(xué)平臺(tái)Pipeline Pilot，能夠?yàn)橹兴幯邪l(fā)的科學(xué)化和現(xiàn)代化助上一臂之力。

中藥化合物數(shù)據(jù)信息的提供

·中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫

· 致突變型（Mutagenicity（Ames test））

· 嚙齒動(dòng)物致癌性（Rodent Carcinogenicity）包括 NTP及FDA 數(shù)據(jù)集

· 大鼠長(zhǎng)期口服zui低毒副反應(yīng)水平（Rat Chronic Oral Lowest Observed Adverse Effect Level， LOAEL)

· 皮膚致敏性（Skin Sensitization

· 黑頭呆魚LC50（Fathead Minnow LC50）

· 大型溞EC50（Daphnia Magna EC50）

· VlogP

· 眼刺激性（Ocular Irritation）

· 大鼠吸入LC50（Inhalational LC50）

· 好養(yǎng)生物降解性能（Aerobic Biodegradability）

 

 

圖6 青蒿素的ADMET Descriptors預(yù)測(cè)結(jié)果

 

 

圖7 青蒿素的TOPKAT預(yù)測(cè)結(jié)果

中藥靶向原理、有效成分的預(yù)測(cè)

中藥的現(xiàn)代化，應(yīng)該是真正理解其有效成分、藥效機(jī)理、靶向原理，知其然并知其所以然。

 

 

圖8 青蒿素潛在靶標(biāo)的預(yù)測(cè)示意圖

對(duì)于未知靶標(biāo)的中藥有效成分，可以基于如下三種方法進(jìn)行反向找靶，從而預(yù)測(cè)其作用機(jī)制。

·藥效團(tuán)模型搜索（Compound Profiling）

Discovery Studio為研究者提供基于受體或基于受體-配體相互作用構(gòu)建代表受體活性口袋化學(xué)和幾何信息的藥效團(tuán)模型的算法。

 

 

 

圖9基于受體-配體復(fù)合物產(chǎn)生藥效團(tuán)

 

基于藥效團(tuán)模型來搜索潛在靶標(biāo)的方法，就是將中藥有效成分與多個(gè)代表各靶標(biāo)蛋白的藥效團(tuán)模型相互匹配，終按照匹配打分的高低來判定潛在作用靶標(biāo)。Discovery Studio中包含目前市場(chǎng)上zui大的受體-配體復(fù)合物藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫PharmaDB，該數(shù)據(jù)庫是基于scPDB（2012）中7028個(gè)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建的，共含117423個(gè)藥效團(tuán)模型，并且這些模型已根據(jù)不同的靶標(biāo)類型進(jìn)行了分類。Discovery Studio中自帶的流程Ligand Profiler可自動(dòng)實(shí)現(xiàn)多個(gè)分子和多個(gè)藥效團(tuán)模型的快速匹配并進(jìn)行匹配度打分排序。因此，結(jié)合PharmaDB，Discovery Studio可以快速有效且地進(jìn)行靶標(biāo)搜尋、中草藥有效成分的確定以及毒副作用評(píng)價(jià)。

 

 

圖10基于藥效團(tuán)模型的反向找靶示意圖，“對(duì)號(hào)”代表命中的模型

·反向分子對(duì)接（Target Fishing）

傳統(tǒng)的分子對(duì)接方法可以幫助科研工作者預(yù)測(cè)靶標(biāo)分子與待研化合物的相互作用模式，并借助打分函數(shù)評(píng)價(jià)分子的構(gòu)效關(guān)系。然而，借助計(jì)算流程編輯與管理平臺(tái)Pipeline Pilot以及分子模擬平臺(tái)Discovery Studio中的分子對(duì)接算法、打分函數(shù)，創(chuàng)騰科技為醫(yī)藥研究者提供基于分子對(duì)接方法的化合物反向找靶策略。

 

 

圖11基于分子對(duì)接的化合物反向找靶計(jì)算流程圖

整個(gè)設(shè)計(jì)思路分為三個(gè)步驟：

1. 讀取用戶的小分子結(jié)構(gòu)

· 讀入的文件格式可能不同：sdf、mol、mol2、skc等

· 實(shí)現(xiàn)讀入小分子的二維/三維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化，加氫，結(jié)構(gòu)優(yōu)化等

2. 反向?qū)蛹按蚍郑ǖ扔诙鄠€(gè)正向?qū)樱?/p>

· 遍歷蛋白數(shù)據(jù)庫文件，獲得每個(gè)蛋白的文件路徑和結(jié)合位點(diǎn)

· LibDock參數(shù)自動(dòng)設(shè)置和填寫（圖示流程整合了DS中的LibDock對(duì)接模塊，如需要，也可替換其它對(duì)接程序）

· 自動(dòng)循環(huán)，使小分子與每個(gè)蛋白受體對(duì)接

· 打分、篩選和排序

3 結(jié)果報(bào)表輸出

· 柱狀圖顯示靶標(biāo)打分和終排序

· 對(duì)接結(jié)構(gòu)和打分情況

 

 

 

 

圖12基于DS+PP反向找靶流程的結(jié)果示意

其中，靶標(biāo)可來源于scPDB數(shù)據(jù)庫（http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDB ），該數(shù)據(jù)庫收集了標(biāo)準(zhǔn)PDB數(shù)據(jù)庫中含有藥物結(jié)合位點(diǎn)的蛋白，可根據(jù)配體、蛋白、結(jié)合方式為特征進(jìn)行搜索。

·基于小分子相似性分析

Discovery Studio為研究者提供基于分子指紋的分子結(jié)構(gòu)相似性搜索，即DS可以計(jì)算中藥活性成分與已包含化合物生物活性以及靶標(biāo)注釋的化合物數(shù)據(jù)庫中小分子化合物的Tanimoto系數(shù)等，從而進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)，進(jìn)而預(yù)測(cè)其潛在靶標(biāo)。如果輸入的分子能夠在數(shù)據(jù)庫中搜索到它本身，則可以獲得其已知靶標(biāo)；如果輸入的分子能夠在數(shù)據(jù)庫中搜索到與其相似的化合物，則根據(jù)與其結(jié)構(gòu)相似的分子靶標(biāo)可推測(cè)輸入分子的靶標(biāo)信息。

 

 

圖13 根據(jù)同已有靶標(biāo)分子相似性的分析進(jìn)行未知分子靶標(biāo)的預(yù)測(cè)流程示意圖