上海有機所RIPK1死亡結構域二聚化調控其激酶活性研究獲進展

2018-03-22 上海有機所 生物技術網 上海素爾生物科技有限公司

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作為死亡結構域家族蛋白的一員，RIPK1在腫瘤壞死因子TNFa引發的各種病理過程中扮演著重要角色。TNFa是重要的促炎細胞因子之一，與類風濕性關節炎、腸炎、肌萎縮脊髓側索硬化癥、阿爾茨海默氏癥等多種炎癥和神經退行性疾病關系密切。

  RIPK1蛋白由N端激酶結構域、中間結構域和C端死亡結構域組成。N端激酶結構域的絲氨酸／蘇氨酸激酶在調控細胞程序性壞死和RIPK1依賴性細胞凋亡中起決定性作用。中間結構域一方面通過RHIM基序作用參與調控程序性壞死，另一方面通過泛素化作用等參與NFkB和MAPK信號通路的調控。當前研究認為，C端死亡結構域主要負責在TNFa刺激下，TNF受體通過相應的死亡結構域相互作用而對RIPK1進行招募。但從RIPK1被招募到TNF受體到它的激酶活性被激活的關鍵調控過程尚不清晰。

  近日，科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心教授袁鈞瑛課題組研究發現，RIPK1的C端死亡結構域對其激酶活性的調控發揮著重要作用。該課題組通過突變死亡結構域表面的一個氨基酸位點成功破壞了RIPK1二聚體的形成，該突變并不影響RIPK1與TNFR1、TRADD等其他死亡結構域蛋白的相互作用，從而特異地抑制RIPK1激酶活性但不影響其參與調控的其他信號通路。更重要的是，該氨基酸位點突變在細胞和小鼠模型中均能有效地抵抗TNFa誘導的RIPK1激酶依賴性細胞凋亡和程序性壞死，因此可作為有效治療靶點，具有良好的應用前景。

  該研究表明，蛋白非催化結構域的微小變化能夠通過引發其構象改變，從而有效地調控遠端激酶的催化活性。同時，該研究填補了TNFa信號從胞膜表面受體傳遞到下游胞質死亡執行因子之間的空缺。RIPK1二聚化介導激酶活性也提示蛋白濃度對激酶活性調控具有重要意義，為RIPK1在多種相關人類炎癥和神經退行性疾病中表達量顯著升高的現象提供了理論依據。

  相關研究成果以Death-domain dimerization mediated activation of RIPK1 controls necroptosis and RIPK1-dependent apoptosis為題，發表在《美國科學院院刊》上。該研究得到了自然科學基金委重點項目、重點研發計劃、中科院等的資助。

TNFa誘導RIPK1二聚化從而調控激酶活性信號通路圖